Intra-articular Corticosteroids in Osteoarthritis

Sunita Paudyal, MD, Department of Medical Education, Providence Portland Medical Center, Portland, OR, USA.
Stephen M. Campbell, MD, Department of Medical Education, Providence Portland Medical Center, Portland, OR, USA.

Osteoarthritis is a major cause of disability among older adults. Treatment of the symptoms involves multiple modalities, including exercise, physical measures such as braces or canes, analgesics, and sometimes surgery. Many studies have demonstrated the utility of intra-articular corticosteroids in the knee, but data on their use in other joints are lacking. Intra-articular corticosteroids alleviate pain in the short term but have little effect on long-term function. Overall, they are quite safe, with relatively few contraindications or complications. Intra-articular corticosteroids are a temporizing measure rather than definitive therapy and are most useful in the treatment of acute exacerbations of osteoarthritis pain, to alleviate symptoms as other therapies are instituted, and to tide patients over as they await surgery.
Key words: osteoarthritis, corticosteroids, intra-articular, injections, therapy.

Muscle Cramps in Older Adults

David R.P. Guay, PharmD, College of Pharmacy, University of Minnesota; HealthPartners Geriatrics, Minneapolis, MN, USA.

Symptomatic muscle cramps in older adults can be extremely painful and seriously compromise health-related quality of life. Although numerous etiologies exist for muscle cramps, the majority in older adults are benign in nature (also called ordinary) and of unknown etiology. Serious systemic disorders associated with cramping illness can usually be readily ruled out by obtaining a thorough medical history and performing a targeted physical examination. Active or passive muscle stretching is the treatment of choice for acute ordinary muscle cramps. To prevent recurrent ordinary muscle cramps, drug therapy with quinine has been advocated for many years. However, a critical review of its efficacy and tolerability reveals a compound of questionable efficacy with substantial toxicity risks. Selected muscle relaxants, gabapentin, and verapamil may be preferable to use as initial therapy, but the use of these agents is also not supported by rigorous research data. Modestly effective treatments have been identified for cramps caused by hemodialysis, cirrhosis, and some neurological disorders.
Key words: muscle cramps, cramp syndrome, muscle contraction syndrome, quinine, quality of life.

Métabolisme protéique global associé au vieillissement normal ou lié à une fragilité

Métabolisme protéique global associé au vieillissement normal ou lié à une fragilité

Conférencier : Dr José Morais, M.D., FRCPC, service de gériatrie et Centre de nutrition et des sciences de l’alimentation de McGill, Université McGill, Montréal (Québec).

Le vieillissement est associé à des modifications qui pourraient affecter le métabo- lisme des protéines. Le D^r José Morais a parlé de ce métabolisme, en passant en revue des études comparant le métabolisme protéique des personnes âgées et des sujets plus jeunes.

La sarcopénie se définit par une perte de la masse et de la fonction musculaires. À tout moment, la quantité de masse musculaire dépend du taux de synthèse et de dégradation protéiques. Un déséquilibre entre ces deux phénomènes entraîne une augmentation ou une diminution de la masse corporelle maigre.

Les éléments physiologiques de base du métabolisme protéique montrent que les protéines sont essentielles à la structure et à la fonction cellulaires. Les protéines ne sont pas stockées; leur synthèse ou leur dégradation s’effectue selon un processus dynamique continu. Ce processus de renouvellement entraîne obligatoirement une perte d’azote, l’élément de base des acides aminés (éléments constitutifs des protéines). L’alimentation doit donc compenser cette perte d’azote et fournir notamment à l’organisme les acides aminés essentiels qu’il est incapable de synthétiser (Figure 1).

Normalement la réponse varie avec la dose, c’est-à-dire que l’équilibre entre l’apport en protéines et le taux de protéines dans l’organisme dépend de la consommation et de la qualité des protéines (reflétant la quantité d’acides aminés essentiels). La qualité des protéines et la quantité dont l’organisme a besoin sont également interdépendants.

Cependant, ces relations évoluent au cours de la vie. C’est un domaine que l’on connaît mal, notamment dans le contexte de la maladie.

Modèle de la cinétique des protéines
Il est possible de mesurer le taux de renouvellement protéique (cinétique des protéines) à l’aide d’isotopes stables. En théorie, il existe un équilibre entre un capital d’acides aminés et un capital de protéines dans l’organisme. Le capital d’acides aminés est approvisionné par l’alimentation ou la dégradation des protéines dans l’organisme. Les acides aminés quittant ce capital sont utilisés pour la synthèse protéique ou sont dégradés. Les éléments dégradés peuvent être piégés dans l’air expiré.

L’IMC des personnes âgées indépendantes et en bonne santé peut être normal (IMC : 23-25), mais avec l’âge l’adiposité augmente et le taux de tissu maigre diminue. Des études portant sur la cinétique des protéines ont montré que le renouvellement protéique par kg de poids corporel est moins rapide chez les personnes âgées que chez les sujets plus jeunes. Cependant, les observations du D^r Morais ont montré que le taux de renouvellement protéique exprimé par kg de masse corporelle maigre n’est pas affecté par le vieillissement, bien que cela n’exclue pas des modifications au niveau musculaire.

Pour évaluer l’effet de l’âge sur le taux de renouvellement protéique dans l’organisme, le D^r Morais et ses collègues ont comparé des images du corps entier de sujets jeunes et âgés, obtenues par IRM, et examiné les images au niveau de la mi-cuisse et de l’abdomen¹. Les résultats ont montré que le taux d’infiltration graisseuse était beaucoup plus important chez les sujets âgés, notamment chez les personnes montrant une adiposité abdominale.

Dans un sous-groupe de patients, ils ont trouvé que les sujets âgés avaient une masse maigre et une masse musculaire moins importantes. Une analyse d’urine sur 24 heures a permis de mesurer la dégradation des protéines musculaires, estimée d’après le taux de 3-méthylhistidine, comme indice de catabolisme musculaire. Les résultats ont montré que les muscles des personnes âgées contribuaient moins au catabolisme protéique (25,8 % contre 38,4 %, p < 0,001). Toutes les mesures furent corrigées pour la masse corporelle maigre.

Le D^r Morais en a conclu que la baisse du taux de cinétique des protéines par kg de poids corporel chez les personnes âgées était due à une perte de tissu maigre. De plus, il a trouvé que les muscles des personnes âgées contribuaient moins au catabolisme protéique global, en raison de la diminution de la masse musculaire et du ralentissement du catabolisme fractionnel. Les muscles des personnes âgées sont moins actifs, moins forts et en moins bonne santé en raison des restrictions alimentaires en matière de protéines. De plus, il a souligné que l’organisme en état de stress a besoin de plus de protéines que d’habitude pour se remettre de troubles comme une infection ou un traumatisme.

Le D^r Morais a fait observer que certaines nouvelles données sont discordantes. Une étude menée par Short K et ses collègues sur la cinétique protéique globale post-absorption a comparé l’effet d’un programme d’exercice d’aérobie ou d’un programme de renforcement musculaire sur la composition corporelle². Les résultats de cette étude ont montré que le vieillissement est associé à une diminution importante du renouvellement protéique et à un déclin progressif des processus de remaniement de l’organisme. Cependant, quel que soit l’âge, l’exercice entraînait une augmentation de la synthèse et de la performance des protéines musculaires. La synthèse de protéines musculaires augmentait de 22 % (p < 0,05), tant chez les personnes âgées que chez les sujets plus jeunes.

Fragilité
Au cours de ses recherches sur les personnes âgées, le D^r Morais a observé qu’une importante atrophie musculaire est associée à une fragilité. Une étude portant sur la cinétique globale des protéines et la dégradation des protéines musculaires a comparé 8 femmes âgées fragiles à 8 femmes âgées en bonne santé soumises à un régime alimentaire iso-énergétique et isoazoté pendant 9 jours³. À la fin de cette période, ils ont étudié les effets, chez les sujets fragiles, d’une supplémentation protéique permettant d’égaler la consommation protéique du groupe en bonne santé, sans en augmenter l’énergie.

Le régime alimentaire riche en protéines entraînait une augmentation du taux de protéines endogènes et un bilan azoté positif à la fin de la période de régime.

Le D^r Morais a déclaré que l’augmentation du catabolisme des protéines musculaires associée à la fragilité pourrait être un mécanisme d’accommodation par lequel le muscle fournit des acides aminés pour maintenir la masse et la fonction des organes viscéraux, indispensable à la survie, aux dépens de la masse musculaire. Les femmes fragiles de l’étude maintenaient leur aptitude à conserver l’azote lorsqu’elles consommaient plus de protéines. Un tel régime alimentaire pourrait entraîner des bienfaits en matière de santé, si le régime est suivi pendant suffisamment longtemps pour occasionner une augmentation du tissu maigre.

Sensibilité à l’insuline et vieillissement
Le D^r Morais a discuté de la résistance au métabolisme protéique. La synthèse des protéines est régulée par l’insuline (qui possède des récepteurs sur les cellules musculaires) : à jeun, l’insuline réduit la dégradation des protéines, alors qu’après un repas elle stimule la synthèse des protéines tant que le substrat est présent en quantité suffisante. Une carence en insuline ou une résistance à l’action de l’insuline entraîne un déficit protéique, une perte protéique et une sarcopénie.

Cependant, les données probantes en faveur d’un lien entre l’âge et la résistance à l’insuline sont discordantes. Une étude a fait appel à des épreuves de clamp hyperglycémique pour examiner la relation entre l’action de l’insuline et le vieillissement. Les résultats de cette étude ont montré que l’âge en tant que tel n’est pas une cause importante de résistance à l’insuline⁴. Pour l’ensemble du groupe d’étude, l’action de l’insuline diminuait légèrement avec l’âge, mais après cor- rection pour l’IMC cette relation n’était plus statistiquement significative. Une diminution importante avec l’âge de l’action de l’insuline, corrigée pour l’IMC, ne s’observait que chez les femmes minces (IMC < 25 kg/m²), dont la masse adipeuse augmentait également avec l’âge (augmentation de 0,38 % du poids corporel par décennie; p = 0,0007).

D’autres études sont en accord avec l’hypothèse qu’un déclin lié à l’âge de la fonction mitochondriale contribue à la résistance à l’insuline chez les personnes âgées. Le D^r Morais a discuté d’une étude par Petersen KF et ses collègues, qui a comparé la composition corporelle de sujets jeunes et âgés en essayant d’éliminer le facteur d’adiposité⁵. Les chercheurs ont trouvé que le vieillissement était associé à une accumulation de graisse dans les tissus musculaire et hépatique, due à un déclin de la fonction mitochondriale et à une altération de l’oxydation et de la phosphorylation.

Anabolisme des protéines musculaires et effets de l’insuline
Volpi et ses collègues ont mené une étude mesurant la synthèse et la dégradation des protéines musculaires, ainsi que le transport des acides aminés. Ils ont trouvé que l’anabolisme des protéines musculaires est stimulé par une absorption orale d’acides aminés et de glucose chez les personnes jeunes et âgées, bien que les sujets plus jeunes eussent un meilleur taux de rétention protéique⁶. Le D^r Morais a attribué ces bienfaits, observés chez les personnes jeunes, à l’action de l’insuline.

Le D^r Morais et ses collègues ont testé l’hypothèse que l’hyperinsulinémie stimule la synthèse protéique lorsque les concentrations post-absorption des acides aminés dans le plasma restent constantes⁷. Les sujets étudiés étaient des personnes âgées ou plus jeunes (les personnes âgées avaient toutes un bon profil en matière d’AVQ et l’ensemble des sujets, tous âges confondus, avait un IMC entre 22 et 26 et faisait preuve d’un équilibre azoté). Par rapport aux personnes âgées, les taux de perfusion du glucose étaient supérieurs chez les personnes jeunes. Les sujets plus jeunes présentaient également un taux plus important de renouvellement et de synthèse protéique. La dégradation des protéines était inhibée de façon similaire dans les deux groupes.

Une réduction de la masse maigre absolue et une augmentation de l’adiposité sont deux phénomènes associés à une modification de l’action anabolique de l’insuline. Ainsi, en matière de résistance à l’insuline, l’adiposité est plus importante que l’âge. De plus, la réponse anabolique de l’organisme à une hyperinsulinémie diminue avec l’âge, et d’autant plus chez les femmes que chez les hommes. Cette réponse émoussée des personnes âgées s’explique par l’incapacité de l’insuline à stimuler la synthèse protéique. Étant donné que les acides aminés sont capables de stimuler la synthèse protéique, les personnes âgées pourraient bénéficier d’un apport alimentaire plus riche en protéines, pour compenser la résistance à l’insuline associée au vieillissement.

Conclusion
Le D^r Morais a conclu en disant que le vieillissement est partiellement respon-sable de la sarcopénie. Des lésions de l’ADN mitochondrial entraînent un déclin fonctionnel et une diminution de la production énergétique et de la capa-cité à synthétiser des protéines musculaires. Lorsque la fonction mitochondriale est ralentie, l’énergie va s’accumuler au lieu d’être utilisée normalement, ce qui va conduire à des infiltrations graisseuses dans le muscle, une cause bien connue de résistance à l’insuline. La diminution de la synthèse des protéines musculaires en tant que telle va entraîner une sarcopénie, qui est aggravée par une malnutrition.

Une fois la sarcopénie installée, la dépense énergétique est moindre, entraînant une adiposité et, en fin de compte, une résistance à l’insuline, cette dernière étant exacerbée par l’inactivité. Tous ces facteurs contribuent à une explication métabolique du processus sarcopénique lié au vieillissement.

Bibliographie

1. Morais JA, Ross R, Gougeon R et al. Distribution of protein turnover changes with age in humans as assessed by whole-body magnetic resonance image analysis to quantify tissue volumes. J Nutr 2000;130:784-91.
2. Short KR, Vittone JL, Bigelow ML, et al. Age and aerobic exercise training effects on whole body and muscle protein metabolism Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;286:E92-101.
3. Chevalier S, Gougeon R, Nayar K, et al. Frailty amplifies the effects of aging on protein metabolism: role of protein intake. Am J Clin Nutr 2003;78:422-9.
4. Ferrannini E, Vichi S, Beck-Nielsen H, et al. Insulin action and age. Diabetes 1996;45:947-53.
5. Petersen KF, Befroy D, Dufour S, et al. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science 2003;300:1140-2.
6. Volpi E, Mittendorfer B, Wolf SE, et al. Oral amino acids stimulate muscle protein anabolism in the elderly despite higher first-pass splanchnic extraction. Am J Physiol 1999;277(3 Pt 1):E513-20.
7. Chevalier S, Gougeon R, Choong N, et al. Influence of adiposity in the blunted whole-body protein anabolic response to insulin with aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:156-64.

Sarcopénie et vieillissement musculaire

Sarcopénie et vieillissement musculaire

Conférencier : Patrick Dehail, M.D., Ph. D., service de Médecine Physique et Réadaptation & EA 4136, CHU de Bordeaux, Université de Bordeaux 2; Bordeaux, France.

Le D^r Patrick Dehail s'est intéressé aux mécanismes, à l’impact fonctionnel et aux approches thérapeutiques de la sarcopénie et du vieillissement musculaire.

Définition de la sarcopénie
La sarcopénie est une perte progressive de la masse musculaire associée au vieillissement. Sa prévalence est élevée, entre 10 et 24 % de la population âgée de 65 à 70 ans et jusqu'à plus de 30 % après 80 ans.

La sarcopénie se définit par un index de masse musculaire (IMM) (masse musculaire appendiculaire [kg]/taille² [m²]) inférieur à au moins deux écarts-type par rapport à celui d’une population de référence plus jeune¹. Il serait très utile de disposer d’un seuil qui tienne compte de la performance musculaire et qui décrive la perte de masse musculaire associées aux conséquences fonctionnelles.

Chez la personne âgée, le déclin de la masse musculaire est associé à une augmentation de la masse grasse. Il est important de considérer les deux phénomènes, puisque les conséquences de la sarcopénie seront différentes en fonction de la masse grasse.

Modifications du tissu musculaire liées au vieillissement et mécanismes associés
La sarcopénie est associée à des modifications du tissu musculaire, notamment une réduction du nombre de fibres de type II et une atrophie de ces fibres, les fibres de type I étant relativement épargnées (Figure 1). Au niveau moléculaire, le vieillissement est associé à une diminution de l’expression des isoformes des chaînes lourdes de myosine (MHC) de type IIa et IIx, sans grande modification de l’expression de la MHC de type I. On observe également une augmentation du nombre de fibres hybrides, qui vont co-exprimer différents types d’isoformes de MHC.

Les mécanismes impliqués dans le vieillissement musculaire sont notamment des modifications des unités motrices, l'inactivité, la dérégulation de la synthèse protéique musculaire et l’apoptose.

Le vieillissement est associé à une réduction de 25 à 50 % du nombre de motoneurones-a (MN-a). Les MN de petite taille, mieux préservés que les MN de grande taille, vont continuer à innerver les fibres de type I. La perte des MN-a de grande taille est compensée pendant longtemps par un phénomène de bourgeonnement, où les MN de petite taille vont prendre en charge les fibres musculaires orphelines de type II, qui prendront des caractéristiques de type I. Ce phénomène de bourgeonnement a des limites, cependant, et ces nouvelles unités motrices géantes finiront par être perdues. À partir d’un certain seuil, cette perte aura des conséquences fonctionnelles.

On considère l’inactivité comme un facteur étiologique du phénomène sarcopénique. Cependant, on ne sait pas dans quelles proportions l’inactivité est la conséquence des modifications neuromusculaires (phénomène adaptatif) ou contribue à ces changements.

Le D^r Dehail a expliqué que la dérégulation de la synthèse des protéines musculaires est un élément central du phénomène sarcopénique. La séquestration splanchnique détourne les acides aminés vers le foie ou l'intestin. D’autre part, l'insulino-résistance, dont la prévalence augmente avec l'âge, joue un rôle défavorable en augmentant la protéolyse des protéines musculaires. La diminution du taux des hormones anaboliques (testostérone, axe GH-IGF1, DHEA) contribue également à ce trouble. Enfin, l'augmentation du taux des cytokines pro-inflammatoires (notamment l'Il⁶ et le TNF-a) chez la personne âgée stimule le processus protéolytique. La diminution du taux de MGF (facteur qui stimule le pool des cellules satellites), l’augmentation du taux de myostatine (inhibiteur de la croissance musculaire) et l’apoptose contribuent aussi à la sarcopénie.
Le vieillissement est également associé à des troubles de la microcirculation qui affectent le tissu musculaire.

Les personnes âgées présentent fréquemment une malnutrition, une anorexie et une diminution du taux de vitamine D et du nombre de récepteurs VDR à la vitamine D. La prévalence de la carence en vitamine D dépasse les 90 % chez les personnes âgées hospitalisées. La vitamine D agit sur les capacités fonctionnelles du tissu musculaire et sur la synthèse protéique, et il existe une corrélation entre le taux de 25-hydroxy vitamine D (25-OHD) et la perte de force musculaire. Visser et ses collègues ont montré que les personnes qui ont un taux de 25-OHD < 25 nmol/l étaient plus susceptibles de perdre leur force de préhension à trois ans. Une diminution du taux circulant de 25-OHD a également été corrélée à une diminution du temps de marche ou du temps de réalisation d’une épreuve de lever de chaise².

Impact fonctionnel du vieillissement musculaire
Les modifications du tissu musculaire vont retentir sur la performance et la force musculaire. Cette perte de force musculaire commence tôt, mais va rester insignifiante jusqu'à 50-60 ans. C’est surtout la force musculaire isocinétique, concentrique et des membres inférieurs qui est initiatement touchée. De plus, la perte de force musculaire est asymétrique au niveau des groupes musculaires antagonistes.

Le seuil de tolérance en matière de perte fonctionnelle varie en fonction des individus et de la tâche fonctionnelle, mais des auteurs ont proposé des seuils cliniques au-dessous desquels la majorité des sujets connaîtront des problèmes. Par exemple, Janssen et ses collègues ont trouvé qu’un IMM inférieur à 5,75 chez les femmes et 8,5 chez les hommes était corrélé à un niveau plus élevé d’incapacité fonctionnelle³. Ploutz-Snyder et ses collègues estiment qu’un rapport « force isométrique des quadriceps/poids corporel » < 3 Nm/kg est associé à une dégradation des capacités fonctionnelles, notamment celles en rapport avec la locomotion (marche, montée de marches d’escalier, transfert assis-debout)⁴. Lauretani et ses collègues ont proposé une méthode encore plus simple, montrant qu’une force de préhension inférieure à 30 kg pour les hommes ou 20 kg pour les femmes permet d’identifier les personnes âgées ayant une vitesse de marche ou des capacités locomotrices moindres⁵.

Sur le plan fonctionnel, il est important de considérer la perte de puissance musculaire, car elle est impliquée dans beaucoup d'activités basiques importantes pour la personne âgée, comme le transfert assis-debout, la montée de marches d'escalier ou la marche. La puissance musculaire est extrêmement utile en situation de déséquilibre (chute), car elle permet un réajustement postural. Elle permet également aux personnes âgées de conserver leur indépendance.

Avec l'âge, la qualité musculaire (mesure de force par unité de masse musculaire) se dégrade également. Une détérioration de la conduction de la voie corticospinale et une augmentation des co-contractions entre muscle agoniste et antagoniste parasitent le mouvement volontaire. On observe également des modifications des propriétés rhéologiques du muscle squelettique, avec une prolongation du temps nécessaire pour obtenir une contraction musculaire et une augmentation du temps de demi-relaxation. Une diminution de la raideur tendineuse va entraver la transmission de la force musculaire au segment articulaire.

Enfin, le D^r Dehail a parlé de la notion importante de force soutenue (capacité à maintenir un niveau de contraction maximal lors d’un effort soutenu). Le D^r Dehail et ses collègues ont comparé le coefficient d'endurance isocinétique (rapport de force entre les trois dernières contractions musculaires concentriques par rapport aux trois premières) et l'évolution de la perte de force musculaire chez des personnes jeunes et âgées⁶. Les personnes les plus âgées et les plus fragiles (moyenne d'âge : 85 ans) ne montraient pas de perte de force, et leur coefficient d'endurance restait proche de 1. Chez des sujets un peu moins âgés (moyenne d’âge : 75 ans), le coefficient d'endurance passait à 0,92, par rapport à 0,85 chez des sujets jeunes (étudiants). En fait, lors d'un effort soutenu, les personnes plus jeunes vont d’abord utiliser les fibres de type II, puis les fibres de type I. Les personnes âgées fragiles et hospita-lisées vont mettre en jeu directement les fibres de type I, ce qui explique que leur coefficient d'endurance reste proche de 1.

Approches thérapeutiques
Renforcement musculaire
Le renforcement musculaire reste essentiel pour lutter contre la sarcopénie : c’est la méthode qui s’est montrée le plus efficace. Tous les types de renforcement musculaire sont appropriés, mais il faut adapter le mode d'exercice au patient. Les protocoles varient, mais en moyenne il faut compter au moins trois séances par semaine, pendant 12 semaines (temps nécessaire pour obtenir le gain de force maximale).

Durant les trois premières semaines, les performances s’améliorent sans adaptation au niveau nerveux ou musculaire. De la 3^e à la 6^e semaine, le gain de force est le plus important, principalement en raison du mécanisme d'adaptation des unités motrices (meilleur recrutement, augmentation de la fréquence de décharge, meilleure synchronisation) et à une diminution des phénomènes de co-activation musculaire. De la 6^e à la 12^e semaine, ce sont les mécanismes d'adaptation musculaire qui prédominent (légère augmentation de masse musculaire et hypertrophie modérée des fibres). Au-delà de 12 semaines de renforcement musculaire, la personne âgée ne va plus gagner en force musculaire, mais va maintenir la puissance musculaire tant qu’elle continue les exercices au même rythme.

Le D^r Dehail a cité une étude de Yarasheski et ses collègues, qui ont montré que, au terme de deux semaines de renforcement musculaire, la synthèse de protéines musculaires était équivalente chez les sujets jeunes (23-32 ans) et les sujets âgés (78-84 ans)⁷.

Dans une revue systématique, Latham et ses collègues ont montré que les sujets âgés qui suivent un programme de renforcement musculaire améliorent considérablement leur force musculaire (augmentation de 20 à 200 % de la 1 RM [répétition maximale] selon les études)⁸.

Le renforcement musculaire améliore la force et la puissance musculaires, améliore légèrement la vitesse de marche et le temps de transfert assis-debout, et réduit le risque de chute. Néanmoins, on n’en connaît pas bien les conséquences sur les AVQ ou sur la qualité de vie. L’association d’une supplémentation nutritionnelle est importante pour optimiser les résultats chez les personnes âgées malnutries.

Médicaments
Selon le D^r Dehail, la testostérone et l'hormone de croissance (GH) n’améliorent les performances musculaires que pour les sujets hypogonadiques ou ayant une déficience en GH. La DHEA ne montre aucun bienfait en terme de performance musculaire. La vitamine D diminue le risque de chute, mais cet effet bénéfique ne semble pas être directement associé à une amélioration de la force ou de la puissance musculaire.

Les inhibiteurs de l’ECA pourraient s’avérer bénéfiques. Une étude d'observation a montré des résultats positifs sur la puissance et la masse musculaires. Des essais comparatifs sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

D'autres molécules sont à l'étude, comme les SARM (des modulateurs des récepteurs aux androgènes sélectifs), les inhibiteurs de la myostatine ou certains acides aminés (leucine).

Conclusion
La sarcopénie est corrélée à une augmentation de l’incapacité fonctionnelle dans les AVQ, à une augmentation du risque de chute, à un syndrome de fragilité et à un état de dépendance. Elle est également associée à un taux plus élevé de mortalité, notamment chez les personnes âgées hospitalisées, en raison d’une augmentation des infections nosocomiales.

Enfin, la sarcopénie est associée à une augmentation très nette du coût des soins de santé (surcoût d’environ 900 $ par an et par patient âgé sarcopénique aux É.-U.).

Bibliographie

1. Baumgartner RN, Koehler KM, Gallagher D, et al. Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico. Am J Epidemiol 1998; 147:755-63.
2. Visser M, Deeg DJ, Lips P. Low vitamin D and high parathyroid hormone levels as determinants of loss of muscle strength and muscle mass (sarcopenia): the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5766-72.
3. Janssen I, Baumgartner RN, Ross R, Rosenberg IH, Roubenoff R. Skeletal muscle cutpoints associated with elevated physical disability risk in older men and women. Am J Epidemiol 2004;159:413-21.
4. Ploutz-Snyder LL, Manini T, Ploutz-Snyder RJ, et al. Functionally relevant thresholds of quadriceps femoris strength. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002;57:B144-52.
5. Lauretani F, Russo CR, Bandinelli S, et al. Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility: an operational diagnosis of sarcopenia. J Appl Physiol 2003;95:1851-60.
6. Muller F, Dehail P, Bestaven E, Petit J, Joseph PA, Barat M, et al. Maximal and sustained isokinetic lower-limb muscle strength in hospitalized older people. Muscle Nerve 2007;35:739-44.
7. Yarasheski KE. Exercise, aging, and muscle protein metabolism. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:M918-22.
8. Latham NK, Bennett DA, Stretton CM, et al. Systematic review of progressive resistance strength training in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:48-61.

Sarcopenia and Muscle Aging

Sarcopenia and Muscle Aging

Speaker: Patrick Dehail, MD, PhD, Service de Médecine Physique et Réadaptation & EA 4136, CHU de Bordeaux, Université de Bordeaux 2; Bordeaux, France.

Dr. Patrick Dehail focused on the mechanisms and functional impact of and therapeutic approaches to sarcopenia and muscle aging.

Defining Sarcopenia
Sarcopenia is a progressive process of age-related muscle mass (MM) loss. Its prevalence is high, from 10-24% in 65-70-year-olds to over 30% in those over 80 years old.

Sarcopenia is characterized by a muscle mass index (MMI) (appendicular skeletal MM [kg]/height² [m²]) at least two standard deviations lower than the MMI in a younger population.¹ A threshold that takes into account muscle performance and describes MM loss that has a functional impact is of the greatest utility.

In older adults, MM loss is associated with increased fat mass. It is important to take these two processes into account because fat mass affects the consequences of sarcopenia.

Age-related Changes and Mechanisms Involved in Muscle Tissue
Sarcopenia is associated with muscle tissue changes such as a decrease in the number and atrophy of type II skeletal fibres, while type I fibres are more preserved (Figure 1). At the molecular level, aging is associated with a decreased expression of myosin heavy chain (MHC) IIa and IIx isoforms, while the level of expression of MHC I tends to remain constant. There is an increase in the total number of hybrid fibres coexpressing various MHC isoforms.
Mechanisms involved in muscle aging include motor unit changes, inactivity, and the dysregulation of muscle protein synthesis and apoptosis.

The aging process is associated with a 25-50% reduction of the a-motoneurons (a-MN). Small MN, which are more preserved than large a-MN, continue to innervate type I fibres. Over many years, the loss of large a-MN is compensated by a sprouting phenomenon: small MN will take over and innervate orphan type II muscle fibres, which will become type I fibres. Eventually, however, the new giant motor units constituted through the sprouting phenomenon are lost and, beyond a certain threshold, this loss will lead to a functional impact.

Inactivity is viewed as an etiologic factor of sarcopenia. However, it is not known whether inactivity is the consequence of neuromuscular changes (adaptation) or a factor contributing to these changes.

Dr. Dehail described the dysregulation of muscle protein synthesis as playing an important role in sarcopenia. Splanchnic sequestration diverts amino acids to the liver or the intestine. Secondly, insulin resistance, which is more prevalent in older adults, plays a role essentially by increasing proteolysis of muscular proteins. A decreased level of metabolic hormones (testosterone, GH-IGF1 axis, DHEA) also contributes to this dysregulation. Finally, the elevated level of proinflammatory cytokines (in particular, IL6 and TNF-a) seen in older adults stimulates proteolysis. Additionally, decreased MGF levels (a factor that stimulates the pool of satellite cells), and increased level of myostatin (a muscle growth inhibitor) and apoptosis also contribute to sarcopenia.

Aging is also associated with microcirculatory changes that affect muscle tissue.

Malnutrition, anorexia, and decreased vitamin D and vitamin D receptors (VDR) levels are common in older adults. Prevalence of vitamin D deficiency exceeds 90% in hospitalized older adults. Vitamin D affects protein synthesis and the functional capacity of muscle tissue. There is a correlation between the levels of 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) and loss of muscular strength. Visser et al. showed that subjects with a 25-OHD level <25 nmol/l were more likely to lose their grip strength at 3 years. The decline of the circulating levels of 25-OHD was also associated with the decrease of walk speed and time to stand.²

Functional Impact of Muscle Aging
Muscle changes affect muscular performance and strength. Loss of muscular strength starts early but is relatively insignificant until 50-60 years of age. Isokinetic, concentric, and lower limb muscle strength are primarily affected. This loss is asymmetric relative to antagonist muscles.

The threshold of functional decline varies among individuals and also depends on the functional task. However, some authors suggest that there are clinical thresholds under which most persons will experience difficulties. For example, Janssen et al. showed that a MMI below 5.75 for women and 8.5 for men correlates with a higher risk of functional impairment.³ Ploutz-Snyder et al. calculated the ratio of knee extensors isometric strength/body weight, and estimated that a ratio below 3 Nm/kg was associated with a decline in functional ability, especially with locomotion (walk, stair climbing, sit-to-stand).⁴ Lauretani et al. suggest an even simpler method, where an isometric hand grip strength below 30 kg for men and 20 kg for women can allow to identify older persons with a decline in walk time or locomotor ability.⁵

From a functional point of view, loss of muscle power is more important, Dr. Dehail explained. It is required in many important basic activities such as sit-to-stand, stair climbing, or walking. Muscle power is extremely useful in loss of balance situations (falls) where a posture adjustment is necessary, and allows the older adult to remain functionally independent.

Aging is also associated with a reduced muscle quality (defined as the ratio of muscle strength/muscle mass). Voluntary movements are affected by the degradation of central drive conductivity and an increase in agonist-antagonist coactivations.The rheologic properties of skeletal muscle are also modified, with a prolongation of muscle contraction and half-relaxation times. Decreased tendon stiffness will lead to a poorer transmission of muscle strength to the motion segment.

Finally, Dr. Dehail ascribed particular importance to the ability to maintain a contraction level during sustained effort. Dr. Dehail and colleagues compared the “endurance coefficient” (EC) (ratio of the last three isokinetic muscle contractions strength/first muscle contraction strength) and the changes in loss of muscle strength in older and younger adults.⁶ Interestingly, the oldest and most fragile adults (mean age: 85) did not have a loss of strength, and their EC was close to 1. Older individuals (mean age: 75) showed an EC of 0.92, compared to 0.85 in young subjects (students). In fact, during a sustained effort, younger adults will first use type II fibres before switching to type I fibres. Older and hospitalized adults will use type I fibres from the beginning, giving them an endurance coefficient close to 1.

Therapeutic approaches
Resistance strength training
Dr. Dehail described resistance strength training as central to fighting sarcopenia and as the most efficient method available. All types of resistance strength training are suitable, but in practice it is important to adapt the exercises to the patient. Protocols vary, but it is suggested to do at least 3 training sessions per week, for 12 weeks, which is the time necessary for maximal strength gain.

During the first 3 weeks, results improve with no nervous or muscular adaptation. From weeks 3 to 6, strength gain is the highest, mostly due to an adaptation of the motor units (better recruitment, firing rate, and synchronization) and a decrease of muscular coactivations. From weeks 6 to12, muscular adaptations prevail (slight increase of MM and slight fibre hypertrophy). Beyond 12 weeks, no further gain is attained, but strength is maintained as long as the older adult continues training at the same schedule.

Dr. Dehail cited a study by Yarasheski et al. that showed that after 2 weeks of resistance strength training, muscle protein synthesis is similar in older (78-84 years old) and younger (23-32 years old) adults.⁷

In a systematic review, Latham et al. showed that older adults who follow a resistance strength training program gain significant muscle strength (20 to 200% increase of the 1 MR [maximal repetition], according to various studies).⁸
Resistance strength training improves muscle strength and power, and more modestly walking time, and sit-to-stand time, and lowers the risk of falls. However, the impact on ADLs or quality of life are unknown. Nutritional supplementation is also important and improves the results, especially in malnourished older subjects.

Drugs
According to Dr. Dehail, testosterone and growth hormone (GH) only improve muscular performance in hypogonadal individuals or individuals with a GH deficiency. DHEA shows no benefits in terms of muscular performance. Vitamin D lowers the risk of falls, but this benefit does not seem to be linked to improved muscle strength or power.

ACE inhibitors may be beneficial. An observational study showed favorable effects on muscle strength and mass. Controlled studies are needed for confirmation.

Other molecules are being studied, such as SARMs (selective androgen receptor modulators), myostatin antagonists, or some amino acids (leucine).

Conclusion
Sarcopenia is correlated with higher functional impairment of ADLs, and a higher risk of falls, physical frailty, and dependence. It is also associated with higher mortality, especially in sarcopenic hospitalized older adults, as they show a higher incidence of nocosomial infections.

Sarcopenia is associated with a clear increase of health care costs (about $900 extra per older patient/year in the US).

References

1. Baumgartner RN, Koehler KM, Gallagher D, et al. Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico. Am J Epidemiol 1998;147:755-63.
2. Visser M, Deeg DJ, Lips P. Low vitamin D and high parathyroid hormone levels as determinants of loss of muscle strength and muscle mass (sarcopenia): the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5766-72.
3. Janssen I, Baumgartner RN, Ross R, Rosenberg IH, Roubenoff R. Skeletal muscle cutpoints associated with elevated physical disability risk in older men and women. Am J Epidemiol 2004;159:413-21.
4. Ploutz-Snyder LL, Manini T, Ploutz-Snyder RJ, et al. Functionally relevant thresholds of quadriceps femoris strength. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002;57:B144-52.
5. Lauretani F, Russo CR, Bandinelli S, et al. Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility: an operational diagnosis of sarcopenia. J Appl Physiol 2003;95:1851-60.
6. Muller F, Dehail P, Bestaven E, et al. Maximal and sustained isokinetic lower-limb muscle strength in hospitalized older people. Muscle Nerve 2007;35:739-44.
7. Yarasheski KE. Exercise, aging, and muscle protein metabolism. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:M918-22.
8. Latham NK, Bennett DA, Stretton CM, et al. Systematic review of progressive resistance strength training in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:48-61.

Whole-body Protein Metabolism with Normal and Frail Aging

Whole-body Protein Metabolism with Normal and Frail Aging

Speaker: Dr. José A. Morais, MD, FRCPC, Division of Geriatric Medicine & McGill Nutrition and Food Science Centre, McGill University, Montreal, QC.

Aging is associated with changes that may affect body protein metabolism. Dr. José Morais reviewed protein metabolism with respect to studies comparing older and younger adults.

Loss of muscle and its function is the definition of sarcopenia. At any given moment, the amount of muscle mass depends on rates of protein synthesis and breakdown. A mismatch promotes a gain or loss in lean body composition.
The basic physiological facts of protein metabolism show that protein is vital to cells both for their structure and function. There is no storage form for protein; it is in a continuous dynamic process of synthesis or breakdown. In this turnover process, there are obligatory losses of nitrogen, the basic element of amino acids (the building blocks of protein). Thus, food must compensate nitrogen loss and especially provide the essential amino acids that the body cannot synthesize (Figure 1).

Dose-responses normally exist, meaning that protein intake vs. body protein balance depends on energy intake and quality of protein (reflecting the amount of essential amino acids). The quality of the protein and the amount of intake required are also interdependent.

However, these relationships change during the life cycle. This subject is poorly understood, especially in disease states.

Model of Protein Kinetics
There are ways of measuring the turnover of proteins (protein kinetics) using stable isotope methods. A hypothetical pool of amino acids is in equilibrium with the larger pool of body proteins. Amino acids enter this pool from food intake or protein breakdown from the body, and leave the pool for protein synthesis, or are degraded. The degraded component can be captured in expired air.

In healthy, independent older adults, BMI may be in a normal range (23-25 BMI) but with age, the body shows increased adiposity and decreased lean tissue. Previous studies of protein kinetics show that older persons have lower protein turnover than younger people per kg of body weight. However, Dr. Morais’s observations showed that rates of protein turnover are unchanged with aging when expressed per kg of lean body mass, but this does not preclude changes at the muscle level.

To assess the effect of age on protein turnover rates in the whole body, Dr. Morais and colleagues compared total body MRI scans of young and older subjects, and examined scans of the mid-thigh and abdomen.¹ Results showed that the amount of fat infiltration was much greater in the older group, particularly for those with midabdominal adiposity.

In a subgroup of patients tested, they found less lean tissue and muscle in the older subjects. Twenty-four-hour urine excretions were performed to measure muscle protein breakdown—estimated from 3-methylhistidine—as an index of muscle catabolism. Results showed that muscle’s contribution to whole-body protein catabolism was significantly reduced in older persons (25.8% vs. 38.4%; P < 0.001). All measurements were adjusted for lean body mass (LBM).
Dr. Morais concluded that the lower rates of protein kinetics per kg of body weight in older adults are due to lean tissue loss. Further, he found a reduced muscle contribution to whole-body protein catabolism in older persons, due to lower muscle mass and slower fractional catabolism. Older adults’ muscles are less active and experience further health and strength decrements due to dietary protein restrictions. Further, he emphasized that protein is needed in stress states (at a higher intake than recommended) to rebound from conditions such as infection and trauma.

Dr. Morais observed that some emerging data are discordant. A study by Short K et al. on postabsorptive whole-body protein kinetics compared a program of aerobic exercise to a resistance program in terms of its effect on body composition.² Results of this study showed that aging is associated with a significant decline in protein turnover and a progressive decline in the body's remodeling processes. However, exercise was associated with increased muscle protein synthesis and performance, irrespective of age. Mixed muscle protein synthesis increased 22% (p <0.05) for older and younger test subjects.

Frailty
In his research on older adults, Dr. Morais observed that significant muscle atrophy is associated with frailty. A study of whole-body protein kinetics and muscle protein breakdown compared 8 frail versus 8 healthy older women subjected to an isoenergetic, isonitrogenous diet for 9 days.³ At the end of the diet period, they tested the effects of protein supplementation in frail subjects raised to match protein intake of the healthy group without a concomitant increase in energy.

The protein-enriched diet resulted in an increase in net endogenous protein balance and a positive nitrogen balance at the end of the diet period.

Dr. Morais stated that the higher muscle protein catabolism associated with frailty may represent an accommodation mechanism through which muscle provides amino acids to maintain visceral mass and function, essential for survival, at the expense of muscle mass. In the study, frail women maintained the capacity to retain nitrogen when given higher protein intakes. Such a diet could convey health benefits if sustained long enough to result in lean tissue accretion.

Insulin Sensitivity and Aging
Dr. Morais addressed protein metabolism resistance. Protein synthesis is regulated by insulin (which has its own receptor in muscle cells): in the fasting state, it reduces rates of protein breakdown, while in the postprandial state, it stimulates protein synthesis as long as there is enough substrate for synthesis. A deficiency or resistance to insulin’s action leads to a negative net protein balance, protein loss, and sarcopenia.

However, evidence that age is associated with insulin resistance is discordant. A study that examined the relationship between insulin action and aging using hyperglycemic clamp experiments⁴ found that age per se is not a significant cause of insulin resistance. In the whole study group, insulin action declined slightly with age but when adjusted for BMI this relationship was no longer statistically significant. A significant BMI-adjusted decrease in insulin action with age was present only in lean (BMI <25 kg/m²) women, in whom percentage fat mass also increased with age (by 0.38% body weight per decade; p = 0.0007).

Other studies support the hypothesis that an age-associated decline in mitochondrial function contributes to insulin resistance in older adults. Dr. Morais discussed a study by Petersen KF et al. that matched young and older subjects for body composition, and tried to eliminate the adiposity factor.⁵ The researchers found that aging was associated with accumulation of fat in muscle and liver tissues due to a decline of mitochondrial function and altered oxidative and phosphorylative activity.

Muscle Protein Anabolism and the Effects of Insulin
A study by Volpi et al. that measured muscle protein synthesis, breakdown, and amino acid transport found that muscle protein anabolism was stimulated by oral amino acids and glucose in older and younger subjects, though the latter increased their rates of protein retention higher than the older comparators.⁶ Dr. Morais attributed such a benefit in the young to the effects of insulin.

Dr. Morais and colleagues tested the hypothesis that hyperinsulinemia stimulates protein synthesis when postabsorptive plasma amino acid (AA) concentrations are maintained.⁷ Subjects were healthy younger and older adults (all older adults had good ADLs and all age groups had a BMI of 22-26 and a nitrogen balance). Infusion rates of glucose were higher in younger versus older participants. Younger participants also had higher rates of protein turnover and synthesis measurements. Protein breakdown was equally supressed in both groups.
Both reduction in absolute fat-free mass and increased adiposity are associated with an altered anabolic action of insulin. Therefore, adiposity is more important to insulin resistance than age alone, and the whole-body anabolic response to hyperinsulinemia decreased with aging, and in women vs. men. This blunted response in older subjects was mediated by insulin’s failure to stimulate protein synthesis. Since amino acids are able to stimulate protein synthesis, older adults might benefit from an increased dietary protein intake to compensate for the insulin resistance of aging.

Conclusion
Dr. Morais concluded that sarcopenia is due in part to aging. Mitochondrial DNA damage leads to decreased function and energy production, and to a reduced capacity of muscle protein synthesis. If mitochondrial function is decreased, energy cannot be used normally and will accumulate, leading to muscle fat infiltration, a recognized cause of insulin resistance. The decrease in muscle protein synthesis itself will lead to sarcopenia, but is aggravated by malnutrition.

Once sarcopenia is present, there is less energy expenditure, which leads to adiposity, and ultimately insulin resistance. The latter can also be exacerbated by inactivity. These factors contribute to a metabolic explanation of sarcopenia of aging.

References

1. Morais JA, Ross R, Gougeon R, et al. Distribution of protein turnover changes with age in humans as assessed by whole-body magnetic resonance image analysis to quantify tissue volumes. J Nutr 2000;130:784-91.
2. Short KR, Vittone JL, Bigelow ML, et al. Age and aerobic exercise training effects on whole body and muscle protein metabolism Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;286:E92-101.
3. Chevalier S, Gougeon R, Nayar K, et al. Frailty amplifies the effects of aging on protein metabolism: role of protein intake. Am J Clin Nutr 2003;78:422-9.
4. Ferrannini E, Vichi S, Beck-Nielsen H, et al. Insulin action and age. Diabetes 1996;45:947-53.
5. Petersen KF, Befroy D, Dufour S, et al. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin resistance. Science 2003;300:1140-2.
6. Volpi E, Mittendorfer B, Wolf SE, et al. Oral amino acids stimulate muscle protein anabolism in the elderly despite higher first-pass splanchnic extraction. Am J Physiol 1999;277(3 Pt 1):E513-20.
7. Chevalier S, Gougeon R, Choong N, et al. Influence of adiposity in the blunted whole-body protein anabolic response to insulin with aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:156-64.

Dysphagia among Older Adults

Amira Rana, MD, Medical Resident, Department Of Medicine, University of Toronto, ON.
Anselmo Mendez, BSc, BScN, Medical Student, Jagiellonian University, Medical College, Kraków, Poland.
Shabbir M.H. Alibhai, MD, MSc, FRCPC, Staff Physician, Department of Medicine, University Health Network; Assistant Professor, Departments of Medicine & Health Policy, Management, and Evaluation, University of Toronto, Toronto, ON.

Key words: myasthenia gravis, dysphagia, pyridostigmine, dysarthria, ptosis.

Managing Rotator Cuff Injury: Can Acupuncture Add Increments to the Current Protocol? Inference from a Case Study

Sanjeev Rastogi, MD, CAc, Consulting Physician, Department of Holistic Medicine,BMCRC, Vatsala Hospital,Tulsi Das Marg, Lucknow, UP, India.
Rajeev Rastogi, MSc, BNYS, Assistant Director (Naturopathy), Central Council for Research in Yoga and Naturopathy, Department of AYUSH, Ministry of Health, Government of India, New Delhi, India.
Ranjana Rastogi, MD, Head, Department of Obstetrics and Gynecology, State Ayurvedic College and Hospital, Lucknow, India.

The shoulder is one of the most versatile but also most unstable and vulnerable joints of the body. It is vulnerable to a variety of injuries, of which rotator cuff injuries predominate. These require specific tissue-targeted therapy to heal the point injuries. Conventional physiotherapy has been found to be limited in its efficacy as it offers superficial physical measures that cannot reach the traumatized tissue. Acupuncture, by virtue of its mode of application, can reach deeper in the traumatized tissue and offer substantial pain relief along with rapid healing of the trauma through ways that are yet to be fully understood. Acupuncture therapy for the management of rotator cuff injury seems to be the most productive way to reduce the intervention time and improve the net outcome, as observed in the case studied.
Key words: acupuncture, rotator cuff, macrotrauma, tendon sheath.

Giant Cell Arteritis: An Update on Diagnosis and Management

Elizabeth Hazel, MD, FRCPC, PGY6 Rheumatology, McGill University Health Centre, Montreal, QC.
Michael Starr, MD, FRCPC, Director, Rheumatology Program; Assistant Professor, Department of Medicine, McGill University, Montreal, QC.

Giant cell arteritis (GCA) is the most common form of vasculitis in the older adult population. There are variable clinical presentations of this entity and no perfect diagnostic test, often making the diagnosis challenging. Prompt initiation of corticosteroids may prevent visual loss in affected individuals. Temporal artery biopsy remains the gold standard for diagnosing GCA. Patients require an individualized steroid tapering schedule to minimize side effects. Physicians caring for these patients should be aware of the potential for long-term vascular complications of GCA.
Key words: giant cell arteritis, temporal arteritis, vasculitis, ESR, corticosteroids.

Management of Multiple Myeloma

Manmeet S. Ahluwalia, MD, Department of Internal Medicine, Fairview Hospital, Cleveland Clinic Health System, Cleveland, OH, USA.
Hamed A. Daw, MD, The Cleveland Clinic Cancer Center, Cleveland, OH, USA.

Multiple myeloma (MM) is a neoplasm of plasma cells that is characterized by tumour cell tropism of the bone marrow and production of monoclonal immunoglobulins (Ig) detectable in serum and/or urine. It often manifests as one or more of lytic bone lesions, monoclonal protein in the blood or urine, disease in the bone marrow, renal failure, anemia, and hypercalcemia. Better understanding of the biology of myeloma has led to the development of agents, such as bortezomib, CC-5013, and thalidomide, that target the myeloma cell and the bone-marrow microenvironment. Ongoing trials promise to define the roles of new agents, mini-allogeneic transplantation, and maintenance therapy.
Key words: bone marrow, biology, transplant, chemotherapy, multiple myeloma.