Dr. Marina Abdel Malak

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Abstract:Osteoporosis (OP) is the leading cause of hip fractures in patients. Primary prevention focusses on engaging in strategies that prevent the development of osteoporosis. Physicians often provide health information to patients on how to optimize their overall wellness, and therefore, ought to educate patients on bone health as well. Offering advice on specific interventions that decrease the risk of developing OP is an effective way to engage patients in maintaining peak bone mass. Physicians should counsel patients on key points such as dietary modifications, physical activity, and decreasing the use of alcohol and smoking. Setting mutual goals with patients and ensuring that they understand the positive impact this will have on their health is critical.

Key Words: Osteoporosis, bone health, health promotion, primary prevention, education.

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www.cfpc.ca/Mainpro_M2

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1) Educating patients about methods to decrease the risk of osteoporosis is a critical role of the physician, as peak bone mass develops in early adulthood

2) CALCIUM (see figure 4) is a mnemonic that can help physicians recall what strategies they can address with patients: calcium/vitamin D intake, aerobic activities, limit alcohol, cut down on smoking, increase balance, use supplements if indicated, and maintain a healthy weight

3) Physicians should provide patients with resources and referrals if appropriate to ensure patients receive adequate information/support in promoting their bone health

Patients should be advised that a vitamin D supplement is required to obtain the 1000-2000 IU daily requirement

A calcium supplement is not always indicated if dietary intake is adequate

Both aerobic and weight-bearing activities are essential for OP prevention

Smoking cessation and limiting alcohol are also factors that impact bone health

Patients should be encouraged to mutually set goals around bone health with their physicians, as this increases the likelihood that their behaviour changes will be successful

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Low Back Pain: It's Time for a Different Approach

Making Sense of Low Back Pain

Hamilton Hall, MD, FRCSC,¹ Julia Alleyne, BHSc(PT), MD, CCFP, Dip. Sport Med MScCH,² Yoga Raja Rampersaud, MD, FRCSC,³

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Abstract: In 1987, the Quebec Taskforce noted, "Distinct patterns of reliable clinical findings are the only logical basis for back pain categorization and subsequent treatment." Identifying these patterns begins with the patient's history: "Where is your pain the worst?" "Is your pain constant or intermittent?" "Has there been any change in your bowel or bladder function?" This questioning establishes the mechanical nature of the pain, and a physical examination verifies or refutes the pattern established in the history. The examination involves two essential tests to detect upper motor and low sacral root involvement. A failure of the results to fit into one of four syndromes—two back dominant and two leg dominant—suggests a non-mechanical or more complex problem.

Key Words:patterns of back pain, pain location, pain characteristics, history, physical examination.

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90% of Low Back Pain is not related to serious pathology and does not require surgical intervention.

Mechanical Low Back Pain can be categorized to patterns that are identified in history and confirmed in the physical examination.

Findings on radiological imaging including x-ray, CT scan and MRI have not been found to correlate to pain-generating pathology, can increase patient anxiety and detract from successful recovery.

A concise history starts with two questions: "Where is your pain the worst?" and "Is your pain constant or intermittent?"

The goal of physical examination is to verify or refute the diagnostic assumptions made on the basis of the history.

Managing low back pain is not a one-time event. Low back pain is a chronic condition that demands ongoing care and follow-up.

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Managing Back Dominant Pain

Hamilton Hall, MD, FRCSC,¹ Julia Alleyne, BHSc(PT), MD, CCFP, Dip. Sport Med MScCH,² Yoga Raja Rampersaud, MD, FRCSC,³

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Abstract: Back dominant pain is either intensified by flexion or is not aggravated by bending forward. The most common pattern, probably discogenic, subdivides into two groups: one with pain on flexion but relief on extension, the other with pain in both directions. The second pattern has symptoms with extension only. Treatment begins with education about the true benign nature of the problem. Mechanical pain responds to posture adjustment and pattern-specific movement. Medication has a secondary role. Imaging is not required for the responding patient. The inability to detect a pattern or a lack of anticipated response combined with non-mechanical findings indicates the need for appropriate referral.

Key Words:back dominant pain, education, medication, imaging, specialist referral.

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Back Dominant pain can be divided into two presentations: pain that is predominantly reproduced with flexion or pain that is reduced or unaffected by flexion.

The recognition of mechanical low back pain is based on a precise history, a validating physical examination and a positive treatment result.

Referred pain to the leg may occur with back dominant pain but, unlike radicular pain, the neurological examination will be normal.

Facilitating the patient to engage in activity that does not aggravate pain is the key to pain management and recovery.

The goal is control, not cure. Anything that relieves the pain and helps to restore mobility is valuable.

Medication has a limited and secondary role. There is no place for the routine use of narcotics or psychotropic drugs.

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Managing Leg Dominant Pain

Yoga Raja Rampersaud, MD, FRCSC,¹ Julia Alleyne, BHSc(PT), MD, CCFP, Dip. Sport Med MScCH,² Hamilton Hall, MD, FRCSC,³

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Abstract: Leg dominant pain suggests direct nerve root involvement: radicular, not referred symptoms. Constant pain associated with positive neurological findings usually results from an acute disc herniation. Symptoms are the result of mechanical compression but principally reflect an inflammatory response, properly designated sciatica. Intermittent leg dominant pain triggered by activity in extension and relieved by rest in flexion probably represents neurogenic claudication: nerve root ischemia secondary to spinal stenosis. Except for acute cauda equina syndrome, acute sciatica is initially managed with scheduled rest, adequate medication, and time. Non-responsive cases may require surgery. Surgery also shows superior outcomes for disabling neurogenic claudication.

Key Words:leg dominant pain, sciatica, neurogenic claudication, cauda equina syndrome, surgery.

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True spine-generated, leg dominant pain is consistently reproduced by particular spinal movements or positions.

No imaging investigation is required for a patient presenting an unequivocal clinical picture and exhibiting steady predictable improvement.

Of the four back pain syndromes, only neurogenic claudication is consistently best treated by surgery.

In contrast to the back dominant cases, in sciatica there is a definite role for short-acting narcotics or psychotropic drugs for uncontrolled pain.

Criteria for Surgical Referral

Emergency Referral The symptoms of Cauda Equina Syndrome are: - Urinary retention followed by insensible urinary overflow. - Unrecognized fecal incontinence. - Loss or decrease in saddle/perineal sensation. Acute Cauda Equina Syndrome is a surgical emergency.

Consider Elective Referral Failure to respond to a trial of conservative care: - Unbearable constant leg dominant pain. - Worsening nerve irritation tests (SLR or femoral nerve stretch). - Expanding motor, sensory or reflex deficits. - Recurrent disabling sciatica. - Disabling neurogenic claudication.

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Back Pain: Patient Education

Viser le ligand RANK augmente la densité minérale osseuse chez les femmes ménopausées : résultats d’essais de phase 3

Le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG dans la perte osseuse : nouvelles perspectives

Viser le ligand RANK augmente la densité minérale osseuse chez les femmes ménopausées : résultats d’essais de phase 3

Conférencière : Alexandra Papaioannou, M.D., M.Sc., FRCPC, Professeure, Directrice du département de médecine, Université McMaster, Gériatre, Hamilton Health Sciences Centre, Hamilton, ON.

La D^re Alexandra Papaioannou a passé en revue les résultats d’essais de phase 3 sur le dénosumab qu’elle a décrit comme un « nouveau produit passionnant » qui fait l’objet de recherches. Tel que l’a expliqué le D^r Robert Josse, le dénosumab est un anticorps monoclonal (IgG2) entièrement humain qui se lie avec haute affinité et spécificité au ligand RANK (receptor activator of nuclear factor kappa B) (RANKL) humain. RANKL est un médiateur essentiel de l’activité des ostéoclastes.^1-3 La D^re Papaioannou a noté que les essais cli-niques n’ont jusqu’ici pas découvert d’anticorps neutralisants^1,3 et que les effets du dénosumab sur la résorption osseuse semblent être réversibles.³

Le dénosumab qui réduit les marqueurs du renouvellement des cellules osseuses est administré par injection sous-cutanée tous les 6 mois, ce qui est avantageux chez une population plus âgée. Il a une demi-vie de ~25 à 46 jours.⁴

La D^re Papaioannou a passé en revue quatre études de phase 3 sur le dénosumab en présence d’ostéopénie ou d’ostéoporose postménopausique.

L’étude DEFEND était une étude randomisée à double insu, contrôlée par placebo qui visait à déterminer si un traitement par dénosumab pourrait prévenir la perte osseuse de la colonne lombaire chez les femmes ménopausées souffrant d’ostéopénie (Figure 1).⁴

 

Cette étude de 2 ans sur 332 femmes ménopausées de l’Amérique du Nord chez lesquelles la quantité de tissu osseux était faible a étudié les effets du dénosumab ou d’un placébo chez les patientes dont la densité minérale osseuse (DMO) à la colonne lombaire était de –1.0 à –2.5, qui ne répondaient pas aux critères pour l’ostéoporose et qui n’avaient jamais subi de fractures. L’âge moyen était de 58 ans, ce qui constitue une population plutôt jeune, comme l’a noté la D^re Papaioannou. La valeur de base moyenne du score-T de la DMO à la colonne lombaire des participantes était de –1.61. Les patientes ont reçu par randomisation, soit 60 mg de dénosumab, soit un placebo pendant une période de 2 ans. Toutes les patientes ont reçu chaque jour, ≥1000 mg de calcium et ≥400 UI de vitamine D. Le paramètre primaire était la variation en pourcentage de la DMO à la colonne lombaire à 24 mois. Les résultats publiés ont démontré qu’un traitement par dénosumab entraîne des augmentations de la DMO significativement plus importantes pour tous les endroits mesurés, comparativement au placebo (P < 0.05; 95 % intervalle de confiance [IC]). La DMO à la colonne lombaire a vu une augmentation dépassant la valeur de base par 6.5 % dans le groupe dénosumab, comparativement à une baisse de 0.6 % dans le groupe placebo. Des effets secondaires se sont produits dans chaque groupe, les plus communs étant l’arthralgie, la rhinopharyngite et les maux de dos. Il y avait une légère tendance de sérieux évènements indésirables dans le groupe dénosumab.

L’étude DECIDE était une étude randomisée à double insu, comparative avec traitement de référence, qui a évalué les effets du dénosumab comparativement à l’alendronate sur la variation en pourcen-tage de la DMO à la hanche totale à 12 mois, sur 1189 femmes ménopausées.⁵ Ceci était une étude de non-infériorité sur des femmes ménopausées (≥ 12 mois) avec une faible quantité de tissu osseux et un score-T ≤ –2.0 à la colonne lombaire et à la hanche totale. L’âge moyen des participantes était de 64 ans; ~24 % avaient préalablement reçu une thérapie médicale pour l’ostéoporose et jusqu’à 50 % avaient déjà subi une fracture. Les patientes ont reçu par randomisation des injections de dénosumab (60 mg tous les 6 mois) en plus d’un placebo oral chaque semaine ou de l’alendronate orale chaque semaine (70 mg) en plus d’injections sous-cutanées du placebo tous les 6 mois. Le paramètre primaire était un changement de la DMO à la hanche totale après une période de 1 an. Les résultats publiés ont démontré qu’un traitement par dénosumab entraîne des augmentations significativement plus importantes du changement en pourcentage à partir de la valeur de base de la DMO pour tous les endroits du squelette mesurés, comparativement à l’alendronate. Des augmentations statistiquement significatives de la DMO à la hanche totale ont été observées chez le groupe dénosumab comparativement à ceux traités par alendronate (3.5 % vs 2.5 %; P < 0.0001). Le taux d’abandon était semblable pour chaque groupe et la fréquence et le type d’évènements indési-rables et de sérieux évènements indésirables étaient comparables.

La D^re Papaioannou a ensuite exposé les détails de l’étude STAND, une étude de phase 3 randomisée à double insu, comparative avec traitement de référence, sur des femmes préalablement traitées par alendronate.⁶ Elle a décrit cette étude comme étant d’une utilité particulière étant donné la fréquence du scénario du patient suivant un régime d’alendronate qui cherche à changer de traitement. L’étude a évalué les effets d’une transition au dénosumab sur les changements de la DMO et des marqueurs biochimiques du renouvellement des cellules osseuses, et sur la sécurité et la tolérabilité, comparativement à la continuation d’un traitement par alendronate. Les participantes étaient des femmes ménopausées (âge moyen de 68 ans) avec une DMO faible, préalablement traitées avec 70 mg d’alendronate une fois par semaine ou l’équivalent pour ≥6 mois. Leurs mesures de la DMO corres-pondaient à un score-T ≤ –2.0 et ≥ –4.0 à la hanche totale. Les patientes ont reçu par randomisation des injections de dénosumab (60 mg tous les 6 mois) ou de l’alendronate orale (70 mg). Le paramètre primaire était la variation en pourcentage à partir de la valeur de base de la DMO à la hanche totale à 12 mois. Les auteurs ont signalé que la DMO à la hanche totale a vu au douzième mois, une augmentation de 1.90 % à partir de la valeur de base, chez des sujets faisant la transition au dénosumab, comparativement à une augmentation de 1.05 % à partir de la valeur de base chez des sujets continuant la thérapie par alendronate (P < 0.0001). Les évènements indésirables, les sérieux événements indésirables d’infections et les néoplasmes étaient comparables entre les deux groupes expérimentaux.

Finalement, la D^re Papaioannou a exposé les détails de l’étude FREEDOM, une étude randomisée à double insu, contrôlée par placebo qui visait à déterminer si un traitement par dénosumab réduit le nombre de femmes ménopausées qui souffrent de nouvelles fractures vertébrales.⁷ L’étude en cours comporte 7868 femmes ménopausées (-4.0 < DMO score-T < –2.5) âgées de 60 à 90 ans et exclue les individus avec de sévères fractures ou celles plus nombreuses que deux. Les patientes reçoivent par randomisation des injections de dénosumab (60 mg tous les 6 mois) ou un placebo. Les paramètres primaires comprennent la fréquence de nouvelles fractures vertébrales en plus du profil de sécurité et de tolérabilité du dénosumab.

Références :

1. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:1059–1066.
2. Elliott R, Kostenuik P, Chen C, et al. Denosumab is a selective inhibitor of human receptor activator of NF-Kb ligand (RANKL) that blocks osteoclast formation and function. Osteoporos Int 2007;18:S54. Abstract P149.
3. McClung MR, et al. Denosumab in post-menopausal women with low bone mineral density. New Engl J Med 2006;354:821–31.
4. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–57.
5. Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24:153–61.
6. Kendler DL, Benhamou CL, Brown JP et al. Effects of denosumab vs alendronate on bone mineral density (BMD), bone turnover markers (BTM), and safety in women previously treated with alendronate. J Bone Miner Res 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster.
7. Cummings SR, McClung MR, Christiansen C, et al. A phase III study of the effects of denosumab on vertebral, nonvertebral, and hip fracture in women with osteoporosis: Results from the FREEDOM trial. J Bone Miner Res 2008;23(suppl 1):S80. Abstract 1286 and oral presentation.

Cette présentation a été appuyée par une subvention éducationnelle sans restrictions accordée par Amgen Canada.

Introduction -- French

Le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG dans la perte osseuse : nouvelles perspectives

Introduction

Présidente et conférencière : Angela Juby, M.B.Ch.B., LRCP, LRCS, LRCPS, Professeure adjointe, Division de gériatrie, Département de médecine, Université de l’Alberta, Edmonton, AB.

Dans sa présentation au groupe de conférenciers qui discuterait de nouvelles perspectives de traitement de l’ostéoporose, la D^re Angela Juby, nouvelle présidente de la Société canadienne de gériatrie, a premièrement encouragé l’auditoire à réfléchir à la définition de l’ostéoporose. Elle est une affection du squelette qui se caractérise par une résistance compromise des os et une augmentation du risque de fractures. Malgré tous les progrès de recherche dans ce domaine, les cliniciens peuvent actuellement seulement évaluer la densité osseuse et non pas la qualité osseuse. La résistance osseuse est cependant une combinaison de la densité et de la qualité du tissu osseux.
La International Osteoporosis Foundation a déclaré que le syndrome est un problème de santé mondial, et le U.S. National Institutes of Health a identifié l’ostéoporose comme une maladie dont les conséquences financières, physiques et psychosociales présentent un impact important sur les individus et la plus vaste société. C’est une affection répandue qui touche à ~200 millions de personnes à travers le monde, plusieurs d’entre elles ne recevant aucun traitement.¹ Les fractures sont une complication importante de l’ostéoporose et ont un effet sur la morbidité, la mortalité et la qualité de vie (QDV). Les fractures de la hanche et des vertèbres sont de la plus grande inquiétude et la D^re Juby a noté qu’environ 50 % des gens qui souffrent d’une fracture de la hanche seront atteints d’une incapacité permanente (Figure 1).²

 

La D^re Juby a cité des données de l’Étude canadienne multicentrique sur l’ostéoporose (CaMOS) qui a évalué l’impact de l’ostéoporose sur la QDV en prenant en compte les différences comparatives de base entre plusieurs états de maladie. Les chercheurs ont mesuré la QDV chez 4,000 patients et ont déterminé que l’ostéoporose est le deuxième plus important facteur de la décroissance de la qualité de vie après l’arthrite. Son impact était perçu comme étant pire que la maladie pulmonaire obstructive chronique, la maladie de cœur, le diabète et l’hypertension.³

En présentant le groupe de conférenciers, elle a souligné les objectifs de discussion, dont les récents progrès dans la compréhension de la biologie de l’os, l’importance du mécanisme de RANK/ ligand RANK/ OPG dans la régularisation de la fonction des ostéoclastes et les récentes données de recherche de phase 3 sur l’inhibition du ligand RANK en présence d’ostéoporose postménopausique.

Références :

1. Reginster J-Y, Burlet N. Osteoporosis: a still increasing prevalence. Bone 2006;38:S4–S9.
2. Gullberg B, Johnell O, Kanis JA. World-wide projections for hip fracture. Osteoporos Int 1997;7:407–13.
3. Sawka AM, Thabane L, Papaioannou A, et al. Health-related quality of life measurements in elderly Canadians with osteoporosis compared to other chronic medical conditions: a population-based study from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). Osteoporos Int 2005;16:1836–40.

Cette présentation a été appuyée par une subvention éducationnelle sans restrictions accordée par Amgen Canada.

La biologie de l’os et le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG

Le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG dans la perte osseuse : nouvelles perspectives

La biologie de l’os et le rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG

Conférencier : Robert G. Josse, M.D., Division d’endocrinologie et du métabolisme, Hôpital St. Michael’s; professeur de médecine, Université de Toronto, Toronto, ON.

Des progrès dans les connaissances de la biologie de l’os et du rôle du mécanisme RANK/RANKL/OPG, ont ouvert de nouvelles possibilités de traitement de l’ostéoporose. Afin de faciliter la compréhension de la « nouvelle biologie », le D^r Robert Josse a premièrement passé en revue les déterminants de la résistance des os.

L’os trabéculaire, un réseau spongieux de délicats feuillets d’os appelés travées constitue 20 % du squelette, mais représente ~80 % du renouvellement des cellules osseuses. Par contraste, l’os cortical constitue 80 % du squelette, mais ~20 % du renouvellement. La surface interne de l’os cortical, l’endoste, est le site primaire du remodelage osseux et des activités métaboliques, tandis que la surface externe, le périoste, est le site de la formation osseuse.

Le remodelage osseux, a noté le D^r Josse se produit de façon continue : de minuscules paquets d’os trouvés à travers le squelette entreprennent ce processus pour la durée de la vie. Le remodelage optimise la structure osseuse pour la fonction mécanique et répare le micro-dommage, donnant de la force où requise. Les cellules osseuses se déposent et sont résorbées d’après les stress exercés sur l’os. L’os est aussi une source de facteurs de croissance en circulation, ce qui est important dans la compréhension de la biologie de l’os. Enfin, l’os agit comme réservoir pour le calcium et les phosphates. Un mécanisme de rétrocontrôle permet à l’hormone parathyroïdienne (PTH) de stimuler la libération de calcium du squelette quand nécessaire, ainsi que d’accentuer la résorption osseuse pour augmenter la disponibilité du calcium aux tissus vitaux et pour les fonctions métaboliques.

Un remodelage excessif contribue à l’ostéoporose puisqu’un remodelage osseux accéléré occasionne une altération structurale et une perte nette de tissu osseux. La résistance des os et la capacité de résister aux fractures dépendent de l’intégrité structurale de la masse osseuse; toutes deux ont tendance à se détériorer avec l’âge, et chez les femmes, avec la ménopause.

Pour comprendre la biologie de l’os, il faut comprendre la fonction des cellules osseuses impliquées dans le remodelage. Le D^r Josse a passé en revue la séquence du remodelage osseux. La première étape du remodelage est l’activation des ostéoclastes responsables de la résorption. Les cellules qui tapissent les surfaces des os se rétractent, permettant aux ostéoclastes de résorber le tissu osseux exposé, formant de petites dépressions. À la suite du renversement, les ostéoblastes déposent une nouvelle matrice ostéoïde qui se minéralise par la suite. Les ostéoclastes sont dérivés de la série de macrophages/monocytes. Ils se fixent à l’os formant un lien solide, et commencent à résorber l’os. Les ostéoclastes creusent des tranchées dans l’os. Les ostéoblastes sont dérivés de précurseurs mésenchymateux dans la moelle osseuse ultimement responsables de leur différenciation en ostéoblastes. Ces cellules souches mésenchymateuses sont les mêmes cellules qui se différencient en myoblastes et adipoblastes. Par conséquent, les cellules souches qui forment l’os forment aussi les muscles et le gras. Le processus biologique lié à l’âge détermine le changement de ces cellules souches vers le gras. Ceci explique en partie pourquoi on observe une sarcopénie chez les aînés et que leur moelle osseuse est riche en gras.

Une fois que les ostéoclastes ont creusé une section d’os, les ostéoblastes remplissent les dépressions formées par la résorption de l’os avec une matrice non minéralisée. Celle-ci se solidifie quand les minéraux tels que le calcium y sont déposés. Chez les jeunes individus en santé, le montant de résorption est contrebalancé avec le montant de formation. Un déséquilibre du remodelage osseux qui favorise la résorption, tel qui se produit avec l’ostéoporose, entraîne une baisse de la densité minérale osseuse et une détérioration de la micro-architecture, ce qui augmente la fragilité et la prédisposition aux fractures. Bien que nous possédions moins d’os trabéculaire que cortical, les effets d’un déséquilibre du remodelage osseux se manifesteront en premier dans l’os trabéculaire qui est plus aisément perturbé par une résorption osseuse excessive. Lorsqu’il y a un déséquilibre et que l’os trabéculaire est affaibli, les structures en feuillets de l’os se convertissent en structures en bâtonnets qui sont mécaniquement plus faibles.

Le D^r Josse a expliqué que pendant plusieurs années les biologistes ignoraient le mécanisme de résorption de l’os par les ostéoclastes. Les ostéoclastes ne possèdent pas de récepteurs pour les substances (cytokines, hormones, etc.) qui activent la résorption.
Cette énigme s’est résolue quand le système du ligand RANK fut découvert. Le ligand du récepteur activateur du facteur nucléaire -B (RANKL), une protéine qui se lie au récepteur activateur du facteur nucléaire -B (RANK), est le médiateur principal de la différenciation, l’activation et la survie des ostéoclastes (Figure 1). Le ligand RANK est le médiateur principal de la résorption de l’os. L’ostéoprotégérine (OPG) offre un site additionnel de liaison pour RANKL et agit comme un récepteur leurre qui empêche le ligand RANK de se lier à son récepteur cellulaire, RANK. La liaison du ligand active le signalement cellulaire. Un ligand lié à un récepteur leurre ne peut activer le signalement cellulaire.^1-6 L’ostéoprotégérine est le régulateur endogène clé naturel du mécanisme RANKL–RANK. Quand le ligand RANK est lié et neutralisé par l’OPG, les ostéoclastes ne peuvent se former,^2,5 fonctionner,² ou survivre.³ L’ostéoprotégérine agit comme un récepteur leurre en se liant à RANKL, inhibant par ce moyen l’ostéoclastogenèse et la survie des ostéoclastes préexistants.^1,4,7,8 En se liant à, et en neutralisant les effets de RANKL, elle inhibe la résorption osseuse.^1,4,7,8 Une plus grande quantité de RANKL signifie une augmentation de la perte osseuse.

 

Le dénosumab est un traitement contre l’ostéoporose, conçu pour viser RANKL. Il est un anticorps monoclonal (IgG2) entièrement humain qui se lie à RANKL avec haute affinité et spécificité. Il bloque l’interaction de RANKL avec RANK, imitant l’ostéoprotégérine.

Puisque l’utilisation clinique de l’OPG est non-pratique, comme l’a observé le D^r Josse, les chercheurs ont ressenti le besoin de créer d’autres agents pour neutraliser RANKL, qui augmente la résorption osseuse et réduit l’os trabéculaire et cortical. Il est associé à l’ostéoporose et son inhibition augmente la densité minérale osseuse et maintient l’architecture de l’os. Le dénosumab fait actuellement l’objet de recherches pour des traitements autres que l’ostéoporose, dont la destruction de l’os liée au cancer et l’érosion de l’os dû à l’arthrite rhumatoïde.

Le D^r Josse a réitéré qu’un squelette en santé dépend de l’équilibre entre la résorption et la formation osseuse; les traitements qui parviennent à inhiber le ligand RANK et donc à supprimer la résorption osseuse pourraient être d’une valeur clinique considérable pour les patients atteints d’une perte osseuse.^1,6

Références :

1. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337–42.
2. Fuller K, Wong B, Fox S, et al. TRANCE is necessary and sufficient for osteoblast-mediated activation of bone resorption in osteoclasts. J Exp Med 1998;188:997–1001.
3. Lacey DL, Tan HL, Lu J, et al. Osteoprotegerin ligand modulates murine osteoclast survival in vitro and in vivo. Am J Pathol 2000;158:435–48.
4. Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998;93:165–76.
5. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:3597–602.
6. Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004;292:490–5.
7. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997;89:309–19.
8. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, et al. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001;16:348–60.

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